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Dr.Joaquín Díaz Atienza
Como consecuencia del buen efecto terapéutico de los psicoestimulantes en el TDAH, así como de los estudios en gemelos y de agregación familiar, se han desarrollado bastantes líneas de investigación en el campo de la genética molecular del TDAH. El más estudiado, por razones obvias, ha sido el sistema dopaminérgico, aunque últimamente se han abierto nuevas líneas de investigación en los sistemas noradrenérgico y serotoninérgico. Por último, se están dando pasos importantes en la investigación de los genes relacionados con la plasticidad cerebral y otros sistemas de neurotransmisión.
Tanto en los estudios con animales como en humanos se ha puesto en evidencia una disregulación en los sistemas catecolaminérgicos frontoestriatal, frontocerebelar, áreas prefrontales, ganglios basales, córtex temporal y parietal. Sin embargo, los diferentes procedimientos metodológicos utilizados han dado lugar tanto a errores de tipo I como tipo II lo que hace, a veces, difícil la generalización de los resultados.
Aunque se han relacionado algunos cromosomas con el TDAH, como el 5p13, el 14q12 y el 7p11, los últimos metaanálisis han confirmado solamente un locus en el cromosoma 16.
SISTEMA DOPAMINÉRGICO.
A) Receptores de la dopamina.
Como informamos anteriormente, el buen resultado del metilfenidato, este sistema es el más estudiado. Sin embargo, las investigaciones realizadas hasta la fecha sobre variantes individuales, presentan un efecto pequeño, alcanzando con dificultad una Odds Ratio (OR) de 1,3.
Gen del receptor de la dopamina D4 (DRD4).
Podemos afirmar que se trata del gen sobre el que más estudios se han realizado. Más de 30 metaanálisis han encontrado un incremento del riesgo para el TDAH en el alelo DRD4 de 7 repeticiones (DRD4-7r), aunque este incremento de riesgo es moderado. (OR: 1,34).
Funcionalmente, parece que este alelo altera la codificación del receptor dopaminérgico volviéndolo menos sensible a la dopamina. Las investigaciones que han relacionado el DRD4-7r con correlatos neurocognitivos han dado resultados contradictorios. A pesar de que se ha querido relacionar con la capacidad atencional más que con la hiperactividad y la impulsividad, no ha sido posible confirmarlo de forma consistente. Se cree que el alelo 7r estaría más relacionado con aspectos conductuales que con los déficits cognitivos. También se ha relacionado con la estructura neuroanatómica, habiéndose asociado a un menor volumen del córtex prefrontal superior, el córtex cerebeloso, el área órbitofrotal y prefrontal inferior y de la parte posterior del córtex parietal.
Los portadores del alelo 7r y de estas anomalías estructurales presentarían un peor pronóstico y la presencia comórbida de trastornos de conducta.
También se han realizado investigaciones sobre la interacción gen x gen, centrándose fundamentalmente en la interacción DRD4-7r y el alelo DAT1 de 10 repeticiones. Se ha demostrado que la presencia de la heterocigocidad DRD4-7r y el DAT1-10r es más frecuente en niños con TDAH cuando se han comparado con familiares sanos. También se ha relacionado la presencia de esta interacción con un coeficiente intelectual bajo. Sin embargo, la mayoría de los investigadores opinan que las interacciones gen x gen no son concluyentes y necesitan de más investigaciones.
Otros receptores de la dopamina.
Los resultados han sido variables. Se han estudiado:
DRD5.
DRD1: que modularía la memoria de trabajo y la capacidad atencional.
El polimorfismo del nucleótido simple (SNPs) en el DRD1 y la edad de presentación.
Dos polimorfismos de la región 5′ no traducida y un marcador de la región 3′ no traducida se han relacionado con el riesgo para el TDAH.
El DRD2 y el DRD3.
B) Gen transportador de la dopamina (DAT1/SLC6A3).
El gen transportador de la dopamina se expresa en el estriado y el núcleo accumbens, siendo los alelos más frecuentes del gen DAT1 el de 9 repeticiones (440bp), 23,4%, y el de 10 repeticiones (480bp), el 71,9%. Es muy probable que el alelo 10r esté relacionado con el incremento del expresión del gen transportador de la dopamina en el mesolímbico.
Aunque la mayoría de la investigaciones van en la línea de relacionar el DAT1 con la presentación del TDAH, también hay algunas investigaciones que presentan conclusiones negativas al respecto. Estas contradicciones en los resultados han servido para poner en evidencia algunos aspectos interesantes:
Se han encontrado diferencias inter-étnicas en la asociación DAT1 y TDAH. En este sentido, parece que existe una asociación fuerte entre los europeos y débil entre los asiáticos, siendo más frecuente el alelo 10r entre los europeos y el 9r entre los asiáticos.
Parece que el DAT-10r sólo incrementaría el riesgo en presencia de otras variantes genéticas funcionales. En esta línea se ha publicado algún trabajo en donde dice que el incremento de riesgo estaría relacionado con la presencia simultánea del DAT1-10r y el alelo DAT1-6r, mientras que para otros investigadores sería el haplotipo 9-6 más que el 10-6 el que relacionaría con el TDAH.
Para otros, sólo existiría asociación entre el TDAH y el DAT1 en presencia de trastornos de conducta.
Teniendo en cuenta los resultados tan contradictorios existentes en la literatura científica, hoy se insiste en la necesidad de continuar investigando con una metodología en donde se contemplen la utilización de grandes bases de datos que contemplen variables como la raza, cambios clínicos relacionados con la edad, las diferencias entre sexos, las interacciones G x A, G x G y la influencia de la comorbilidad.
Aunque estamos aún en el inicio, contrariamente a lo que se dice por algunos, estos resultados genéticos están dando lugar a una nueva disciplina: la Farmacogenómica consistente en la aplicación de la genética a la respuesta individual a los fármacos. En este sentido, algún investigador ha relacionado la respuesta a los psicoestimulantes en función de si son portadores del alelo DAT1-10r o 9r.
Otros genes dopaminérgicos.
Se han relacionado con el TDAH:
La dopamina descarboxilasa (DDC): Hay trabajos que afirman la realción y otros no la han confirmado.
El polimorfismo TaqI del gen de la dopamina betahidroxilasa (DBH), en concreto el alelo A2, en unos pacientes y el A1 en otros.
El polimorfismo Val/Met del gen de la catecol – O – metiltransferasa (COMT) del codon 153.
El gen de la MAO – A y la MAO – B lo que nos aclararía el por qué se indicaron los inhibidores de la MAO en el TDAH.
SISTEMA NORADRENÉRGICO.
Teniendo en cuenta la acción terapéutica en el TDAH de algunos noradrenérgicos en el TDAH y la participación de la noradrenalina en la memoria de trabajo y en los mecanismos atencionales y otras funciones ejecutivas, se ha relacionado este sistema con la patogénesis del TDAH.
Así, se han investigado y relacionado los genes que codifican al transportador de la noradrenalina (NET1/SLC6A2) y a los receptores alfa 2A y 2C (ADRA2A y ADRA2C).
También parece que están relacionados los genes para los receptores alfa 1-A y 1B codificados por el ADRA1 A y ADRA 2B, así como los receptores beta 1 y 2 (ADRB 1 y ADRB 2). Sin embargo los resultados positivos son tan numerosos como aquellos que no han encontrado relación.
Posteriormente, se ha sugerido, a raíz de otras investigaciones, que algunas variaciones en el transportador de la noradrenalina podrían expresarse en presencia de algunas variantes del gen que codifica a la COMT y, de otra parte, se han encontrado variantes en la NET1/SLC6A2 asociadas fuertemente con el TDAH.
Por último, se ha encontrado variantes del gen del receptor adrenérgico alfa 2A (ADRA2A) cuya acción se manifiesta fundamentalmente sobre los síntomas de hiperactividad e impulsividad.
En conclusión, el sistema noradrenérgico es un campo en pleno desarrollo que necesita de más investigaciones.
SISTEMA SEROTONINÉRGICO. A) Gen codificador del transportador de la serotonina.
Teniendo en cuenta lo que conocemos sobre el rol que desempeña la serotonina en la impulsividad y el control de impulsos, se han establecido algunas líneas de investigación con la finalidad de establecer algún tipo de relación entre este neurotransmisor y el TDAH.
Los genes que más se han estudiado han sido los que codifican al transportador de la serotonina, 5HTT/SLC64A, a los receptores 1B y 2A (HTR1B y HTR2A), al de la dopamina descarboxilasa (DDC) y al de la triptófano hidroxilasa (TPH2).
Uno de los metaanálisis sostiene existe una asociación entre un gen 44 bases-pares inserción/delección (5-HTTLPR) situado en la región promotora del transportador de la serotonina (5-HTT/SLC64A). Esta inserción/delección originaría alelos cortos y largos que codifican un transportador funcionalmente más activo y que sería el que detrás de la patogénesis del TDAH (OR: 1,3). Como sucede con otros hallazgos, aquí también nos encontramos con investigaciones que han podido confirmarlo y otras que no.
No obstante, también se ha encontrado que el 5-HTTLPR estaría presente sólo cuando se aparea con el polimorfismo intron-2 (Stin2) y sería este polimorfismo el que produce la asociación con el TDAH.
B) Gen del receptor de la serotonina.
Aquí también nos encontramos con resultados contradictorios. Resumidamente, los más estudiados han sido: El gen HTR1B y el HTR2A.
Independiente mente de los genes referidos al transportador y al receptor de la serotonina, se han estudiado otros como el gen triptófano hidroxilasa 2 (TPH2) y el DDC que media en la transformación del 5-hidroxitriptófano a serotonina.
OTROS GENES.
En este apartado no recogemos la gran cantidad de líneas de investigación en curso, sino alguna de ellas y con la sola finalidad de hacer ver que el tópico de la genética y su relación con el TDAH, en absoluto está cerrado. Enumeramos algunos genes:
Proteína asociada al sinaptosoma de 25.000 Da (SNAP25).
Receptor alfa 4 nicotínico acetilcolina (CHRNA4).
Recepetor del glutamato (NMDA)
Factor del crecimiento neuronal (NGF) y su recEpetor (NGFR).
ETC…..
EN EL PRÓXIMO POST YA ESTAREMOS EN CONDICIONES DE ABORDAR ESPECÍFICAMENTE LA INTERACCIÓN GEN X AMBIENTE EN EL TDAH.
