Diferenciación sexual

Bases genéticas y endocrinas del desarrollo de la identidad sexual. Transexualidad

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La identidad sexual es un proceso complejo que se inicia desde la fecundación hasta la adolescencia con implicaciones genéticas, endocrinas y ambientales.

Joaquín Díaz Atienza

He terminado de leer un articulo de Rosa Mª Fernández García y Eduardo Pásaro Méndez publicado en Cuadernos de Bioética.1 En él se exponen de una forma asequible para un público no necesariamente especializado, las investigaciones realizadas hasta el momento acerca del desarrollo de la identidad sexual.

En este post pretendo resumir  los conocimientos expuesto en el artículo, aunque de una  forma aún más asequible para un público general.

  1. Los tres sexos: cromosómico, gonadal y cerebral.

En los casos de normalidad durante la fecundación ( si no se producen las anomalías que den lugar a alguna intersexualidad) , ya se determina el sexo cromosómico en el embrión. Será un embrión masculino si presenta 46, XY y será un embrión femenino en el caso de presentar 46, XX.

Igualmente, si se produce un desarrollo embrionario y fetal normal, debido al condicionamiento genético, las gónadas indiferenciadas, se transformarán en testículos en el caso 46, XY (hombre) u ovarios en el caso 46, XX (mujeres). Es lo que se denomina el sexo gonadal.

Finalmente, la acción hormonal, andrógenos y estrógenos,  durante momentos críticos del desarrollo darán lugar a la diferenciación sexual cerebral que en situaciones de normalidad es congruente con la gonadal. Por tanto, el sexo cerebral se debe a la acción directa de las hormonas sexuales, siendo indirecto el papel de la genética.

Es muy importante diferenciar estos tres sexos debido a que van a seguir una secuencia temporal distinta, si bien, la interacción entre ellos es evidente.

Reproducimos, algo modificada, la figura que parece en el artículo mencionado.

Figura 1

Desarrollo del sexo cromosómico, gonadal y cerelral
  1. Desarrollo biológico de la diferenciación sexual.

Tanto el cerebro como las gónadas proceden de órganos bipotenciales. Lo que determinan el dimorfismo sexual  (sean, los testículos en el hombre o los ovarios en la mujer) son el resultado genético derivado de la presencia del cariotipo 46, XY en el hombre o el 46, XX en la mujer junto a la presencia del gen SRY que se encuentra solo en el cromosoma Y.  Precisamente, es la presencia del gen SRY el que da lugar a que se desarrollen los testículos en el hombre a partir de las gónadas indiferenciadas.  En la mujer, al no presentar el gen SRY, las gónadas indiferenciadas se transformarán en ovarios.

Los testículos, a partir del segundo trimestre de embarazo comienzan a sintetizar testosterona , en tanto que los ovarios permanecen inactivos hasta el periodo perinatal.

Veamos a continuación como se produce la masculinización y la feminización del cerebro.

a)  Masculinización cerebral.

La hormona fundamental para que se produzca la masculinización, tanto de los órganos sexuales masculinos, como la masculinización cerebral, es la testosterona  a partir de un proceso de aromatización. Figura 2.

Aromatización de la testosterona

El proceso es como sigue:

  1. Durante la embriogénesis la aromatasa (CYP19A1) produce una aromatización de la testosterona cerebral transformándola en estradiol.
  2. El estradiol se une a los receptores de estrógenos (ER) contribuyendo a la masculinización y feminización de áreas cerebrales específicas.
  3. En definitiva, la acción del estradiol es promover los circuitos masculinos y suprimir los femeninos.
  4. Los niveles elevados de estrógenos , a través de la aromatización de la testosterona , contribuye a la masculinización cerebral.
  5. Tanto las condiciones ambientales fetales, como la genética, contribuyen a una mayor o menor masculinización cerebral.

b) Feminización cerebral.

Suele presentarse durante un periodo crítico del desarrollo y se produce bajo las siguientes circunstancias:

  1. La existencia de uno niveles excesivamente bajos de esteroides para que pueda producirse la masculinización cerebral.
  2. Durante el periodo crítico los ovarios permanecen inactivos.
  3. La alfa-fetoproteina protege al cerebro de la masculinización ya que impide la entrada al cerebro de estrógenos.
  4. Por tanto, tal como podemos deducir de lo descrito anteriormente, el fenotipo femenino no es el resultado aislado de la presencia del gen SRY, sino que necesita también de unos niveles bajos de estrógenos durante el periodo crítico perinatal..
  5. De aquí que, si a un feto con cariotipo femenino se le expone a altos niveles de testosterona o estradiol durante el periodo crítico perinatal, su cerebro se masculinizará a pesar de su cariotipo femenino.
  6. Bases biológicas de la disforia de género (302.6 – F64.2 – DSM 5)

La etiopatogenia de la disforia de género (DG) es multifactorial y en donde unos factores adquieren más importancia que otros. Para algunos, la DG surgiría de la discrepancia entre el sexo gonadal y el sexo cerebral. Apoyan su explicación en el hecho contrastado de que la morfología cerebral  de hombres y mujeres transexuales es diferente a  aquellos que no lo son .

Otros argumento se apoyarían en la probable acción anómala de las hormonas sexuales en áreas cerebrales específicas.

Lo que si se conoce bien es que los receptores de andrógenos (AR) y los receptores de estrógenos alfa y beta (ERα y ERβ) están implicados en la desfeminización  sexual cerebral.  De igual manera, el ERα se encuentra directamente implicado en la masculinización cerebral, en tanto que el ERβ lo está en la desfeminización.

a) Actuación cerebral de los estrógenos a nivel celular. (figura 3)

Acción intracelular de los estrógenos
  1. Los estrógenos entran en la célula uniéndose específicamente a su receptor, alfa o beta..
  2. Se produce una dimerización dando lugar a un cambio conformacional ( Figura 4).
  3. Seguidamente, el complejo hormona-receptor entra en el núcleo de la célula y se une a secuencias específicas del DNA que se hallan próximas a zonas promotoras.
  4. Seguidamente se produce un proceso de transcripción en cascada de los genes relacionados con el desarrollo sexual.

Teniendo en cuenta lo expuesto, se cree que los receptores AR, los ER alfa y beta  y la aromatasa son los factores implicados directamente en el desarrollo del sexo cerebral e indirectamente implicados en la base genética del mismo.

Figura 4

Proceso de dimerización

b) Principales resultados moleculares

Cada día se van conociendo con mayor precisión cuales son los mecanismos moleculares que dan lugar a la DG. La ciencia no entiende de ideologías y pone en evidencia la objetividad de lo que sucede en este tema tan impregnado de prejuicios de todo tipo.

  • Transexualidad Femenino/Masculino (FtoM)

Se ha confirmado la implicación de los receptores ER alfa y ER beta como base genética de la DG. A mayor número de repeticiones en el ER beta mayor susceptibilidad de la DG. Los ER alfa y beta se relacionarían con la DG de forma independiente.

  • Transexualidad Masculino/Femenino (MtoF)

El receptor AR (receptor para los andrógenos) está implicado en la DG, aunque no es totalmente determinante pero si necesaria. Lo que incrementaría el resigo para la DG es la combinación de formas concretas de AR y ER beta, o bien la combinación del ER beta y la aromatasa.

CONCLUSiÓN

Cuadernos de Bioética

Los investigadores Fernández García  y Pásaro Méndez concluyen que :

“1. La identidad sexual no es una opción , sino que se configura prenatalmente.

  1. Es parte integrante de nuestro yo más íntimo.
  2. Aunque no puedan excluirse las influencias sociales, educacionales y psicológicas, la identidad sexual viene determinada genéticamente y tiene un componente hormonal muy importante.
  3. Su sustrato no es ideológico, sino cerebral.
  4. La ciencia avala la existencia de un dimorfismo sexual.”
  5. Aunque los primeros síntomas de la DG aparecen durante la primera infancia , su semiología puede desaparecer en la pubertad, tal vez debido a los profundos cambios hormonales que se producen durante la misma.

Footnotes

  1. Si hacen click en la imagen de la la revista podrán acceder a ella. La mejor publicación en lengua española sobre bioética

ACERCA DE QUINO

Licenciado en Medicina y Cirugía y Doctor en Neurociencias por la U. de Granada Psiquiatra por la U. Pierre et Marie Curie - Paris; Psiquiatra Infanto-juvenil por la U. Pierre et Marie Curie - Paris; Master en Bioética; Master en Psicobiología y Neurociencia Cognitiva; Diplomado en Metodología de Investigación y Epidemiología (EASP- U. de Granada)

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