Transmisión intergeneracional del maltrato infantil. Avances neurocientíficos

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Consecuencias epigenéticas del maltrato

Transmisión intergeneracional del maltrato infantil. Avances neurocientíficos

Cada vez se conocen con mayor precisión los mecanismos biológicos de la trasmisión inter y transgeneracional de las secuelas del maltrato infantil

INTRODUCCIÓN

En la clínica se observa con cierta frecuencia como los hijos, a pesar de vivir en graves situaciones de maltrato, luchaban por mantener el vínculo con sus padres y/o madres maltratadores a través de diversos mecanismos de defensa, especialmente la negación: lo negaban o lo justificaban, estableciendo una dependencia aún más fuerte con las figura/as parental maltratadora. Por supuesto, al precio de su propia salud mental y, según los nuevos conocimientos de la epigenética, también sobre su descendencia. Esta constatación, nos plantea la importancia de intervenir precozmente en situaciones de maltrato a la infancia y que, al menos en principio, va en contra de la mayoría de las políticas de protección del menor que consideran prioritario mantener al niño/a víctima del maltrato en su medio natural y desarrollar las medidas de prevención y actuación sobre este último.

La neurobiología, y más en concreto las neurociencias y los avances de la genética molecular, cada vez nos proporcionan mayor información sobre los mecanismos epigenéticos que subyacen en la probable transmisión intergeneracional de las secuelas por maltrato sufridas en la infancia. En este sentido, hoy comentaré un artículo reciente 1 en donde se expone una actualización de los conocimientos científicos acerca de cómo las madres que durante su infancia fueron víctimas de maltrato (abuso sexual, maltrato físico, negligencias graves… ) pueden transmitir sus consecuencias negativas a través de varias generaciones (transmisión transgeneracional).  Pequeños pasos científicos que nos van aclarando las observaciones realizadas en la clínica y que manifiestan una evidente e incompresible paradoja a los ojos del adulto que las observa.

Se define como trasmisión intergeneracional la transmisión de los efectos del maltrato parental (F0) a la siguiente generación(F1) a través de cambios en las células germinales o el feto. La transmisión transgeneracional se presenta cuando los efectos negativos del maltrato de la F0 pasan a una tercera generación (F3) a través de la F2.

Figura 1. Modelos de riesgo psicopatológico T. Klengel 2

Algunos mecanismos de transmisión intergeneracional.

Existe suficiente evidencia científica para confirmar que las madres que han sido víctimas de maltrato en su infancia pueden transmitir a su descendencia, tanto las secuelas psicológicas, como biofísicas a través de mecanismos genéticos, epigenéticos y ambientales. El eje materno-placentario juega un rol fundamental en la transmisión epigenética.

Sin embargo, parece que en esta transmisión juega un papel muy importante algún tipo de predisposición genética que facilitaría, a través de la interacción gen/ambiente, la presentación de las alteraciones fenotípicas en el descendiente. En efecto, se han detectado algunas variantes genéticas que parece que puede acentuar las consecuencias neurobiológicas del maltrato. Si el hijo hereda también estas variantes, sería especialmente vulnerable a las consecuencias del maltrato en la madre.

Si bien hasta ahora la inmensa mayoría de las investigaciones se han centrado en las dificultades en los cuidados maternos para explicar algunas alteraciones en los hijos, en la actualidad, con los nuevos conocimientos de la genética, se está profundizando en los aspectos neurobiológicos implicados en la transmisión de algunas dificultades  psicológicas y conductuales observadas en los hijos de madres víctimas del maltrato.

Se han propuesto algunos modelos de transmisión. Aquí se explicará el Modelo de Buss y cols (2017).  (Figura 2)

Observamos que la mujer maltratada durante la infancia va a padecer a lo largo de su vida una serie de alteraciones psicológicas (depresión, estrés postraumático), biológicas (endocrinas, inmunes), biofísicas (obesidad) y conductuales (mayor consumo de tabaco y otras drogas).

La pregunta clave en este trabajo es cómo el feto puede incorporar la información producida en la madre como consecuencia del maltrato. El Modelo de Buss y cols. propone varios mecanismos:

  1. Podrían ser heredados a través de alteraciones en los productos de la concepción de la madre maltratada en la infancia. Es decir, por la presencia en los ovocitos de marcadores epigenéticos específicos.
  2. La transmisión se realizaría a través de las alteraciones citoplasmáticas en los ovocitos (mitocondriales, proteínas y moléculas RNA) como consecuencia del maltrato y que posteriormente ejercerían su influencia en el desarrollo embrionario y fetal.
  3. Por la presencia de una unidad de detección fetoplacentaria que reaccionaría o no frente a los efectos interactivos de las secuelas biológicas, biofísicas y conductuales que la madre víctima del maltrato infantil expondría durante su gestación.

A) Herencia epigenética a través de la línea germinal.

La única información epigenómica que recibe el cigoto procede del padre y de la madre. Sin embargo,  se conoce que esta información es eliminada inmediatamente después de la fecundación con la finalidad de producir la totipontencialidad cigótica. Sin embargo no siempre sucede así. Algunos loci son bastante resistentes a la primera ola de desmetilación del DNA, tal como sucede con las regiones de la línea germinal metiladas de forma diferencial. Estas regiones son las responsables del imprinting y de la familia de retrotransposones de las partículas-A-intracisternal (Figura 3).

Fuente: ://yhttpanixiee.blogspot.com/2012/02/3.html

Últimamente se ha evidenciado la existencia de una gran cantidad de DNA metilado de la madre  que parece jugar un rol  importante en la expresión genética  en los inicios del desarrollo  embrionario y de la placenta. A este conjunto de DNA se le denomina “regiones diferencialmente metiladas” de la línea germinal. Esto origina que algunas de las características de la línea germinal sean resistentes a la reprogramación postfertilización.  De aquí surge la pregunta acerca de cuál sería la información de estos de los marcadores que pasaría a la siguiente generación y sus implicación en la descendencia.

Para poder hablar de una auténtica heredabilidad epigenética se deben cumplir 2 condiciones:

– que durante la exposición al maltrato se produzcan alteraciones epigenéticas en la línea germinal en los individuos expuestos (ovocitos en la mujer, esperma en el hombre).

– que esta alteraciones sobrevivan al borrado que conducen a la totipotencialidad del embrión y al re-establecimiento de las características epigenéticas que suceden inmediatamente después de la concepción. Conocemos que en ratones adultos expuestos al estrés aparece conductas más depresiva y altera la regulación del algunos pequeños RNA no codificante (sncRNA) en el esperma, suero y el hipocampo (Figura 4)

El fluido intersticial en que los ovocitos están suspendidos juagan un rol muy importante en el proceso de maduración y en la acumulación potencial de las características epigenéticas en las histonas y el DNA. Precisamente, en la madres con obesidad y estrés, se han presenciado alteraciones en el fluido intersticial (por ejemplo, el incremento del estrés oxidativo). También se han encontrado alteraciones metabólicas, endocrinas e inmunes (figura 2). Sin embargo, aún continuamos se saber con precisión cómo permanecen estas alteraciones después de la concepción.

B) Producción de novo de marcadores epigenéticos en los descendientes de las madres expuestas al maltrato.

Hoy por hoy presenta una gran dificultad establecer diferencias concluyentes entre los orígenes de las alteraciones epigenéticas en los descendientes de las madres víctimas del maltrato, de las verdadera transmisión epigenética por el restablecimiento de las características epigenéticas en el descendiente. Sin embargo, en un reciente metaanálisis (3) se ha propuesto una asociación significativa entre el estrés prenatal y la metilación del gen promotor del receptor glucocorticoide (NR3C1).

Alteraciones en el citoplasma del ovocito.

La obesidad, una de las secuelas del maltrato infantil, presenta el potencial de alterar la señalización de estrés del retículo endoplásmico, disminuir el potencial de membrana mitocondrial e incrementar la autofagia.

Alteraciones del entorno biológico gestacional

– La amplia variedad de fenotipos derivados de un solo genotipo obedece al ambiente gestacional y se producen durante periodos críticos de proliferación, diferenciación y maduración celular.

En definitiva, tanto la vida embrionaria, como fetal, presentan momentos especialmente sensibles para el desarrollo de la estructura, la conectividad y la función cerebrales. Sería la exposición durante la vida intrauterina  a las anormalidades referidas las causantes de las consecuencias a largo plazo debido a los cambios en la estructura y la fisiología. Se han referido la disminución en la neurogénesis, cambios en la gliogénesis, la disminución de la disponibilidad de factores neurotróficos y de neurotransmisores durante los periodos de crecimiento rápidos cuyas consecuencias afectan a la estructura y conectividad cerebrales.

C) Exposición al maltrato y biología del estrés endocrino e inflamatorio-inmunológico.

Se conoce cómo el maltrato materno produce alteraciones a largo plazo en la fisiología endocrina e inflamatorio-inmunitaria, incluyendo un incremento en la reactividad del eje hipotalámico-hipofisario- adrenal y mayor estado preinflamatorio. Por ejemplo, la mujer embarazada víctima de abuso sexual en la infancia presenta respuestas exageradas en la producción del cortisol que es aún más exacerbada durante el embarazo.

También suele presentar una mayor prevalencia, respecto a controles, de síntomas depresivos, alteraciones del sueño y complicaciones obstétricas. Estas alteraciones también comportan un incremento de la hormona liberadora de la corticotropina placentaria implicada en el desarrollo cerebral y otros sistemas.

D) Biología del estrés endocrino e inflamatorio- inmulogógico intrauterino y desarrollo fetal.

Parece jugar tres funciones: 1) Existencia de responsividad a toda clase de perturbación intrauterina (función censora). 2) Actúan como mediadores en la comunicación materno/fetal (función transductora). 3) Decide que eventos y variaciones clave repercuten en el crecimiento, multiplicación y diferenciación celular, tanto a nivel cerebral como en tejidos periféricos (función efectora) (Buss y cols)

Las consecuencias de la exposición a un incremento de concentraciones de mediadores del estrés endocrino e inflamatorio-inmunológico, tal como hemos expuesto anteriormente, incluyen cambios en la proliferación celular, diferenciación neuronal, gliogénesis, disponibilidad de factores del crecimiento neurotrófico, supervivencia celular, sinaptogénesis, niveles de neurotransmisores, mielinización e, incluso, neurogénesis en la vida adulta. Estas consecuencias serían el resultado de las alteraciones en la expresión del ARN mitocondrial y de la metilación del ADN en el cerebro fetal.

CONCLUSIONES

  1. Las madres víctimas del maltrato durante su infancia presentan una alta disposición a que su medio gestacional favorezca fenotipos fetales que incrementan la probabilidad de psicopatología postnatal.
  2. Existen algunos interrogantes que deberían ser resueltos por las investigaciones en curso:
    1. Cómo la experiencia del maltrato afecta a estadios específicos del gameto y a las alteraciones en el citoplasma de los ovocitos.
    2. En qué momentos surgen estos procesos y cómo estos marcadores específicos permanecen en el cigoto y son retenidos en el embrión.
    3. Se precisan estudios en animales que faciliten la manipulación durante la ovogénesis y maduración del ovocito con la finalidad de profundizar en un mayor conocimiento de los mecanismos que producen los cambios referidos.

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Footnotes

  1. Buss cl y cols. Intergenrational Transmisssion of Maternal Childhood Maltreatment Exposure: Implications for Fetal Brain Developpment.  J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2017; 56(5):  373-382
  2. Models of Intergenerational and Transgenerational Transmission of Risk for Psychopatholgy in Mice. Neuropsychopharmacology Reviews (2016) 41, 219-231.

ACERCA DE JOAQUIN DIAZ ATIENZA

Licenciado en Medicina y Cirugía y Doctor en Neurociencias por la U. de Granada Psiquiatra por la U. Pierre et Marie Curie - Paris; Psiquiatra Infanto-juvenil por la U. Pierre et Marie Curie - Paris; Master en Bioética; Master en Psicobiología y Neurociencia Cognitiva; Psicoterapeuta

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