Limitaciones de la aleatorización mendeliana en psiquiatría

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Joaquín Díaz Atienza

(Previamente publicado en hiperactividad.es)

INTRODUCCIÓN

Ante los excelentes resultados que la Aleatorización Mendeliana (AM)¹. ha producido en las ciencias médicas en general, cada vez se está aplicando más a la psiquiatría, a pesar de la complejidad genotípica, fenótipica y a la red causal en cuanto a los fatores de riesgo que concurren en los problemas de salud mental. Los investigadores no cesan de implementar desarrollos estadísticos más complejos que consigan optimizar el control de los muchos sesgos a los que se expone la investigación psiquiátrica.

Como dicen Robyn E. Wootton et al (2021), la tarea fundamental, hoy por hoy, de los modelos de AM consiste en «identificar nuevos factores de riesgo modificables que puedan ser utilizados en programas de intervención eficaces».¹pero como veremos seguidamente, este angosto camino está sembrado de obstáculos debido a las características de las enfermedades psiquiátricas.

DIFICULTADES EN PSIQUIATRIA 

El sueño de cualquier científico es conocer la causa o las causas que dan lugar a una enfermedad. Sin embargo, hoy por hoy, aún sigue siendo un reto lejano de resolver. Si esto sucede en cualquier especialidad médica, es en psiquiatría en donde encuentra mayores dificultades.

Esto se debe a que no conocemos suficientemente cuales son los mecanismos fisiopatológicos que subyacen en los trastornos psquiátricos. No siempre se pueden realizar ensayos clínicos aleatorizados para acercarnos con evidencia científica contrastada a las raices biológicas de la enferemdad mental, ni siquiera a su factores de riesgo.Precisamente, sobre «causas» y factores de riesgo, la bibliografía es tan inmensa como desoladora. Esto se debe a que la mayoría de este conocimiento se sustenta en estudios observacionales. De aquí que no sea infrencuente que nos encontremos resultados contradictorios  debido a la amplia heterogeneidad, a sesgos de causalidad inversa² y sesgo de confusión residual³.

APORTES DE LA AM AL CONTROL DE LA CONFUSIÓN

La AM no es más que un diseño observacional que utiliza variables genéticas como variables instrumentales con la finalidad de acercarse a a los ensayos clínicos aleatorizados en su busqueda de la causalidad entre la exposción y el efecto. Sin embargo, para que este nuevo diseño pueda alacanzar sus objetivos debe cumplir con una serie de requisitos, tal como hemos explicado en artículos anteriores. A saber:

•  SUPUESTO DE RELEVANCIA: 

La variable instrumental (en este caso, genética) debe estar asociada con la exposición.

• SUPUESTO DE INDEPENDENCIA

La variable instrumental genética no se debe encontrar asociada a factrores de confusión en su relación exposición/resultado. Es uno de los escollos más importante en psiquiatría.

• SUPUESTO DE EXCLUSIÓN/RESTRICCIÓN

La variable instrumental genética solo puede estar asociada al resultado a través de la exposición.²

LIMITACIONES

Tal como venimos insitiendo, los factores de riesgo en psiquiatría no suelen ser lineales. Por el contrario, en la mayoría de las veces son circulares y complejos. Muchos de ellos se encuentran vinculados al estilo de vida y a nuestro propio comportamiento. Sin embargo, la experiencia en la aplicación del modelo AM han podido delimitar una serie de ellos considerados de primer orden.

I) Muy importante es la PLEIOTROPÍA debido a que los fenotipos psiquiátricos se entrelazan con los conductuales. A nuestra intuición, resultado de la experiencia clínica, no le extraña que una variante genética pueda producir efectos en más de un rasgo  conductual por caminos diferentes a la exposición. También se sabe que los factores de riesgo en psiquiatría son altamente pleiotrópicos y poligénicos.

Esto afecta fundamentalmente a la INDEPENDENCIA y  a la EXCLUSIÓN/RESTRICCIÓN que intentan minimizarse a través de los análisis de sensibilidad (Burgess,2024)³

II) Otro aspecto crucial en psiquiaría es la gran HETEROGENEIDAD  que presentan los fenotipos que pueden sesgar tanto la exposicón como los resultados. Por ello, se están desarrollando métodos de análisis que logren detectar subgrupos genéticos que puedan actuar a través de diferentes mecanismos causales, como es el método de mezcla de contaminación que actúa en varias etapas: En primer lugar, identifica grupos de variantes genéticas con estimaciones causales similares que pueden representar mecanismos distintos por los cuales el factor de riesgo influye en el resultado. En segundo lugar, realiza la AM de forma robusta y eficiente en presencia de VI no válidas.Figura 1 .⁴. Como no siempre es fácil distinguir la pleiotropia de la heterogeneidad, se aplica la prueba de intersección de Egger de MR que nos ayuda a cuantificar el grado en el que los intrumentos genéticos afectan al resultado a través de vías distintas a la exposición. Esta prueba minimiza el error medio de la varianza:

Figura 1.

III. Otro aspecto muy importante en los estudios sobre factores de riesgo en psiquiatría es la BIDIRECCIONALIDAD. Como nos dicen Wootton et al (2021) en el artículo que citamos, esta bidereccionalidad nos la podemos encontrar porque:

• Las bidirecciones son verdaderamente causales.
• los instrumentos genéticos para ambos rasgos capturan un factor de riesgo compartido subyacente.
• Las variantes genéticas compartidas actúan independientemente en ambos rasgos´(pleiotropía horizontal).
• Se está produciendo confusión a través del desequilibrio de ligamiento.

Estos mismos autores recimienda una serie de enfoques metodólogicos para minimizar los sesgos de consfusión vinculados a la bidiereccionalidad:

1. Análisis de sensibilidad robustos a la pleiotropía.
2. la AM multivariable (RMV).
3. Los análisis de colocalización (El análisis de colocalización en aleatorización mendeliana (AM) se usa para confirmar si los resultados de un estudio de AM son robustos y si el efecto observado se debe a la variante genética y no a otros factores de confusión).
4. El filtrado de Steiger (técnica estadística para evaluar la posible influencia de la pleiotropía en los resultados).
5. La inspección de gráficos LD.
6. La AM de Confusores Latentes Hereditarias.

IV) Normalmente, en los modelos de AM aplicados a la investigación psiquiátrica se suele investigar el rol causal que desenpeña un solo factor de riesgo lo que es una una excepción en el desarrollo de la enfermedad psiquiátrica caractrerizada fundamentalmente  por la coocurrencia de varios factores de riesgo causal los que participan en su presentación.  Otro problema no desdeñable es la asumpción de que estos factores de riesgo presentaría una relación lineal con el efecto. Por tanto, podríamos decir que en la actualidad, el método de AM presenta los problemas metodológicos siguientes (Wootton et al, 2021):

• Problemas de linealidad: Aunque no siempre es así, se suponen que la relación factor de riesgo y efecto son lineales.
• Problemas de generalizabilidad: Tanto en lo pacientes incluidos en una investigación, como en los genotipos utilizados para el análisis AM deben cumplirse el principio de representatividad. Esto no siempre sucede: los casos más graves no suelen estar suficientemente representados y los datos genéticos no suelen responder a las muestras clinicas extraidas de las cohortes seleccionadas.
• Especificidad: En mi opinión, tal vez sea el problema más importante . Las bases de datos del GWAS no siempre son los suficientemente exigentes a la hora de incluir en su bases a sujetos con fenotipos específicos bien delimitados. Por ejemplo, en las bases de datos sobre el TDAH  los datos son muy heterogéneos como consecuencia de la de la laxitud experimentada  a la hora de realizar el diagnótico, como ya advertíamos en primer artículo sobre la AM:

TDAH y comorbilidad: 1) El valor del diagnóstico y el modelo de variable instrumental

Algunos de estos problemas se intentan solucionar con procedimientos de análisis cada vez más precisos y complejos. El hecho contrastado de que en las enfermedades psiquiátricas los factores de riesgo no actúan aislados, se pretende solucionar con el método estadístico MVMR (Aleatorización Mendeliana Multivariantes). Este análisis se ha mostrado apropiado para ponderar cada factor de riesgo independientemente de otros. También resuelve bastante bien los problemas de mediación de otros procesos en el efecto. Por último, es capaz de detectar otras variables de consfución cuando se sospechan vías pleotrópicas no detectadas previemante.

En definitiva, el desarrollo de los métodos de aleatorización mendeliana y su aplicación en psiquiatría abre un campo inmenso de posibilidades y esperanzador, auque aún queda un camino arduo debido a la complejidad de los trastornos psiquiátricos.

BIBLIOGRAFÍA

1. Robyn E Wootton et al.Mendelian randomisation for psychiatry: how does it work, and what can it tell us?. Mol Psychiatry. 2021 Jun 4;27(1):53–57. DOI:10.1038/s41380-021-01173-3 [↩]
2. Davies NM, Holmes MV, Smith GD. Reading Mendelian randomisation studies: a guide, glossary, and checklist for clinicians. BMJ. 2018;362:k601. https://doi.org/10.1136/bmj.k601 [↩]
3. Burgess E et al. Addressing the credibility crisis in Mendelian randomization.BMC Medicine volume 22, Article number: 374 (2024)(Open access) [↩]
4. Stephen Burgess ,Christopher N Foley.A robust and efficient method for Mendelian randomization with hundreds of genetic variants.Nat Commun. 2020 Jan 17;11:376. doi: 10.1038/s41467-019-14156-4 [↩]

1. NOTA: En español, Aleatorización Mendeliana (AM). En inglés, Mendelian Randomizacition (RM)
2. NOTA: Cuando lo que se creía como causa de un determinado problema, realmente es el efecto
3. NOTA: Sesgo que permanece a pesar de haber  controlado todos los aspectos del diseño que consideramos que puedan producir confusión