viloxazina-qelbree: Nuevo fármaco no estimulante para el tdah

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INTRODUCCIÓN  

La viloxazina es un fármaco no estimulante utilizado previamente en Europa como antidepresivo y que la FDA (Food and Drugs Aministration) ha aprobado su indicación para el TDAH, tanto en niños y adolescentes, como en adultos.

Su mecanismo de acción consiste en la inhibición del transportador de la noradrenalina, modular los receptores de serotonina y mejorar indirectamente la acción de la dopamina. Por tanto, su mecanismo de acción es parecido a la clonidina y a la guanfacina dos agonistas α-2 adrenérgicos que modulan la liberación de noradrenalina intersináptica. Aunque su parecido fármaco dinámico es más próximo a la atomoxetina, un inhibidor de la recaptación de noradrenalina. Tanto la viloxazina como la atomoxetina fueron comercializados previamente como antidepresivos.

Para aquellos que deseen profunizar, hemos publicado un documento formativo para profesionales elaborado por Blesson M. Mathew ; Mark V. Pellegrini (2023)  en el que se exponen ampliamente los aspectos farmacológcos de la viloxazina

Con este nuevo artículo intentamos analizar objetivamente los resultados de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) más relevantes publicados hasta la fecha, así como el de un reciente metaanálisis.

RESULTADOS DE LOS ECA EN NIÑOS

Johnson et al (2020)¹realizaron un ensayo clínico en Fase II con una muestra de 222 participantes de edades comprendidas entre los 6 y 12 años a los que asignaron aleatoriamente al grupo control (n= 24) y a los grupos experimentales: dosis de 100 (n= 48), 200 (n= 50), 300 (n= 49) y 400 mg./día (n= 51).

Se evaluaron los resultados con diversos instrumentos, tanto clínicos, ADHD 5, como de  Impresión clínica Global.

Los resultados de la mejoría clínica experimentada con dosis de 200, 300 y 400 mg/día fueron las siguientes: Las diferencias de las medias estandarizadas  o tamaños del efecto d de Cohen para un valor de p< 0,05 fueron, 0,547, 0,596 y 0,623, respectivamente, lo que nos indica una mejoría moderada. En la  figura 1 se presenta el cronograma del estudio y en la figura 2 los resultados gráficos de las mejorías experimentadas semanalmente a lo largo del estudio (8 semanas)..

Figura 1. Plan del ensayo

Figura 2. Resultados

Nasser et al (2020)² en su ensayo clínico en Fase III continúan investigando con muestras más grandes la eficacia y tolerabilidad de la viloxazina. Se aleatorizaron  a 477 individuos de ambos sexos en tres grupos: 155 individuos como controles,  147 individuos fueron tratados con 100 mg/día y 158 con 200 mg/día. Los sujetos que faltan hasta los 477 se debe a que abandonaron el ensayo por diversas razones. Se recogen los efectos secundarios, incluyendo una escala para evaluar la ideación suicida, abandonos y efecto terapéutico. En la valoración estadística se implementaron dos métodos: medidas repetidas para la variable principal y la ANCOVA para las variables secundarias.

Aunque el trabajo muestra unos resultados altamente sigificativos en cuanto al valor de p. Sin embargo, como el ensayo no recoge el tamaño del efecto,ni la potencia, nosotros los hemos calculado con el programa EffectsSizeCalculator (disponible en https://lbecker.uccs.edu) y el GPower (lo pueden obtener gratuitamente en su Web). Los resultados que hemos obtenido utilizando la d de Cohen que en casos de multifactorialidad puede incrementar el error tipo I (aceptar que tiene efecto terapéutico, cuando realmente no lo tiene). Son los reflejados en la tabla siguiente:

Tabla 1 Diferencias de medias estándarizadas e intérvalos de concianza (95%)

Estos valores nos indican que, tanto en sus puntuaciones globales (mejoría global), como en las que se refieren a los apartados  de déficit de atención e hiperactividad/impulsividad, las mejorías de los síntomas son moderadas, aunque con una alta potencia estadística.

Los resultados con GPower del tamaño del efecto y la potencia de los resultados obtenidos son altamente favorables y a pesar de que la prueba de Cohen, como se dijo, en casos de multifactorialidad puede incrementar el error tipo I (aceptar que tiene efecto terapéutico, cuando realmente no lo tiene).

Veamos cuales son los resultados obtenidos a través del programa GPower para 100 mg/día y 200 mg/día, respectivamente:

1. Para 200 ms/día resultados los eflejamos gráficamente en la figura 3 y en donde se observa que el tamaño del efecto es 5,7 y un error 1- β = 1, lo que nos indica una alta potencia, es decir, prácticamente imposible cometer un error tipo II (aceptar la hipotésis favorable al tratamiento siendo falsa).

2. Respecto a los 300 mg/día los resultados son, incluso, mejores (figura 3): Tamaño del efecto: 6,8 y 1-βeta= 1.

Figura 3. Reperestación gráfica de los resultados d de Cohen y la potencia para 100 y 200mg

100 mg/día	200 mg/día

Nasser (2021) realiza otro ECA (en Fase III) en niños de ambos sexos y de edades comprendidas entre los 6 y 11 años. Se avaluó la eficacia y la tolerabilidad. El total de la muestra fue de 313, aunque  finalmente fueron 301 con la intención de tratar: 194 niños y 107 niñas. 107  fueron asignados a un  grupo expuestos a 200 mg/día, 97 sujetos  expuestos a 400 mg/día y 97 sujetos al grupo control, durante 8 semanas.

Los resultados globales frente al placebo, tanto con 200 mg y 400 mg, indicaron mejorias con valores de p altamente significativas (0,0038 y 0,0063, respectivamente). En este ensayo tampoco fueron calculados el tamaños del efecto que, nosotros exponemos a continuación:

Tabla 2. Tamaño del efecto

Aunque los resultados son significativos estadísticamente, el poder del efecto es moderado desde un punto de vista clínico, tanto en sus resultados gobales, como en las mejorías de las subescalas de inatención e hiperactividad/impulsividad a dosis de 200 y de 400mg/día. A continuación analizamos los resultados respecto al tamaño del efecto y la potencia con el GPower:

Figura 4: Representación gráfica de lso resultados d Cohen y la potencia según 200 mg/día y 400 mg/día, tanto en putuaciones totales como subescalares.

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TOTALES                             200 mg/día	400 mg/día

RESULTADOS DE LOS ECA EN ADOLESCENTES

Aunque existe un ensayo que los autores (Nasser et al, 2021)³) hablan de una muestra de adolescentes, al no explicitar la edad de los sujetos del estudio no lo comentarremos.

Los mismos investigadores presentan otro ECA con adolescentes (Nasser et al, 2021)⁴. La muestra es de 310 pacientes de edades comprendidas entre los 12 y 17 años. Fueron evaluados clínicamente con la escala del TDAH 5 -RS y la de Impresión Clinica de Mejoría Global, entre otras escalas. Los pacientes fueron asignados a tres grupos: placebo (n =104 sujetos), grupo tratado con 200mg./día (n = 94 sujetos) y, finalmente, un grupo tratado con 400 mg./día (n = 103 sujetos). En la tabla 3 presentamos los resultados de las puntuaciones obtenidas en basal y al final de ensayo. En la tabla 4, los valores del tamaño del efecto.

Tabla 3. Puntuaciones obtenidas y su significación estadística

Tabla 4. Tamaño del efecto

RESULTADOS DE UN METAANÁLISIS

Por último, exponemos los resultados del metaanálisis realizado por Chiang-ling Yu et al (2024)⁵que expone bastante bien los pros y las singularidades de la veloxazina en el tratamiento del TDAH.

Estudios seleccionados

Selecccionan 5 ECA  con dosis fijas frente a placebo. Su duración temporal es la siguiente: 2 de una duración de 6 semanas; 1 de siete semanas y 2 de ocho semanas. En cuanto a los abandonos, se distibuyen de la forma siguiente: Por todas la causas fueron del 14-30,1%; por no seguimiento fuero 3,9-8,3% y por no adherencia el 0,7-1,7%.

En cuanto a la calidad de aleatorización el ROB fue bajo en 4 estudios y moderado en uno de ellos. En la Tabla 5 se recogen las características de los ensayos incluidos en el metaanáilisis.

Figura 5. Caractaristicas de los ECA incluídos en el metaanálisis (puede aumentar la imagen)

Evolución dosis/respuesta

En todos los estudios analizados, la respuesta tuvo forma de campana con un pico de máxima eficacia hacia las cuatro semanas de tratamiento y dosis entre los 200 y 400 mg/día. El efecto campana mencionado se produjo, tanto anivel global, como en las dos subescalas principales de la escala DSM 5.  Véase la figura 6:

Figura 6 Evolución de la respuesta terapéutica (puede aumentar la imagen)

Efectos adversos más importantes de la velaxazina 

Aclaración:¹)

• Abandono por efectos secundarios en su totalidad: RR= 2,48; IC95%: 1,26-4,88; I² =0%
  • Nauseas: RR= 3,06; IC95%: 1,38-6,77; I²=5,80%
  • Cefaleas: RR= 2,33; IC95%: 1,09-5; I²=35,81
  • Somnolencia: RR= 4,33; IC95%: 2,34-8,01: I²=26,91
  • Pérdida de apetito: RR= 7,04; IC95%: 1,34-39,92; I²= 26,49%
  • Fatiga: RR= 2,19; IC95%: 1,02-4,72; I²=9,64%
• Los efectos segundarios fueron dosis dependientes.

DISCUSIÓN DE LOS AUTORES

Los autores del metaanálisis que hemos expuesto, llegan a las conclusiones siguientes:

1. La viloxazina presenta eficacia significativamente mayor que el placebo.
2. Las dosis recomendadas para a obtención de una respuesta máxima está entre los 200 y 400 mg/día.
3. Parece que las pautas por peso y máxima eficacia estuvieron entre 6 y 8 mg/kg.
4. La eficacia máxima se obtuvo a las 4 semanas.
5. La curva dosis/respuesta es similar a la atomoxetina.
6. A pesar de estos datos, esmuy importante resaltar que ocho semanas de seguimiento no son suficientes para confirmar defenitivamente los resultados expuestos.

CONCLUSIÓN

En principio, la viloxazina se ha mostrado como un fármaco eficaz para el tratamiento del TDAH en niños y adolescentes, al menos frente al placebo y durante un periodo de tratamiento bastante reducido (8 semanas), tiempo excesivamente corto para confirmar sus beneficios terapéuticos de forma consistente.

Faltan ensayos clínicos comparativos con otros fármacos con similares mecanismos de acción. Por otra parte, en los estudios de calidad que han realizado los autores del metaánilisis que hemos comentado, se han evidenciado problemas de aleatorización los que pueden condicionar la fiabilidad de los resultados.

Con la viloxazina, de momento, hay que esperar a que se implementen investigaciones con una duración mayor. Igualmente, los efectos secundarios, tanto en frecuencia como en intensidad, puede ser un obstáculo para su prescripción regular en la clínica.

BIBLIOGRAFÍA

1. Johnson et al.A Phase II Double-Blind, Placebo-Controlled, Efficacy and Safety Study of SPN-812-Extended-Release Viloxazine- in Children With ADHD.J Atten Disord. 2020 Jan;24(2):348-358. DOI:10.1177/1087054719836159/ [↩]
2. Nasser et al. A Phase III, Randomized, Placebo-controlled Trial to Assess the Efficacy and Safety of Once-daily SPN-812 (Viloxazine Extended-release) in the Treatment of Attention-deficit/Hyperactivity Disorder in School-age Children.Clin Ther. 2020 Aug;42(8):1452-1466.DOI:10.1016/j.clinthera.2020.05.021 [↩]
3. Nasser et al. A Phase 3 Placebo-Controlled Trial of Once-Daily 400-mg and 600-mg SPN-812 (Viloxazine Extended-Release) in Adolescents with ADHD.Psychopharmacol Bull. 2021 Mar 16;51(2):43–64. (PubMed [↩]
4. Azmi Nasser et al. A Phase 3, Placebo-Controlled Trial of Once-Daily Viloxazine Extended-Release Capsules in Adolescents With Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Clin Psychopharmacol, 2021 Jul-Aug;41(4):370-380. DOI: 10.1097/JCP.0000000000001404 [↩]
5. Chiang-ling Yu et al. Response Trajectories and Temporal Trends of Viloxazine Treatment for Young People With ADHD: A Meta-Analysis. JAMA Netw Open. 2024 Nov 4;7(11):e2445885. DOI; 10.1001/jamanetworkopen.2024.45885 [↩]

1. RR= riesgo relativo; I²=Proporción de heterogeneidad (0-25% baja heterogeneidad, normalmente por errores de muestreo; 25-50% heterogeneidad moderada debido a factores que están afectando el resultado; 50-75% heterogeneidad alta que obliga a reconsiderar el análisis implimentado; > 75% anula el metaanálisis